Adv Sci | 丁秋蓉等團隊解碼硒的保肝密碼：發(fā)現(xiàn)硒蛋白H-PPARα軸調(diào)控脂肪酸氧化，防治代謝性脂肪肝
時間：2026-03-16 17:20:21 來源：硒谷科技 已閱：0次
本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號“iNature”(ID:Plant_ihuman)硒是一種必需的微量元素，其失調(diào)與多種疾病風(fēng)險相關(guān);然而，其在肝臟代謝中的具體作用仍然模糊不清。2026年2月8日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉、山東第二醫(yī)科大學(xué)韋余達、南京大學(xué)江春平共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）在線發(fā)表題為“Selenoprotein H Functions as a PPARα Coactivator to Link Selenium Homeostasis to Hepatic Lipid Metabolism and Protect against Steatohepatitis”的研究論文。本文闡明了一種對肝脂穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的新型硒-硒蛋白H（SELENOH）-PPARα信號軸。研究首先發(fā)現(xiàn)在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者及小鼠模型中，硒蛋白整體翻譯受損是其核心特征。膳食補充硒以及通過基因手段恢復(fù)硒蛋白合成均能減輕MASH病變，證實二者存在因果關(guān)系。通過靶向篩選，研究確定SELENOH是調(diào)控肝臟脂肪酸氧化（FAO）的關(guān)鍵保肝硒蛋白。與經(jīng)典硒蛋白的氧化還原功能不同，SELENOH作為核受體PPARα的支架共激活因子發(fā)揮作用。SELENOH與配體激活的PPARα結(jié)合，介導(dǎo)PPARα-P300轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物的組裝及染色質(zhì)募集，從而驅(qū)動脂肪酸氧化相關(guān)基因表達。在MASH肝臟中，該調(diào)控節(jié)點因SELENOH缺乏而被破壞，而補充硒可重建這一通路。綜上，本研究表明硒穩(wěn)態(tài)是核受體功能的核心調(diào)控因子，并為MASH提供了具有潛在價值的治療方向。
硒是一種必需微量營養(yǎng)素，以硒代半胱氨酸（Sec）的形式摻入硒蛋白中，Sec是一種含硒氨基酸。硒的生物效應(yīng)主要由硒蛋白介導(dǎo)。迄今為止，已在人類中鑒定出25種硒蛋白，其功能主要涉及氧化還原反應(yīng)。大多數(shù)硒蛋白具有硫氧還蛋白或類硫氧還蛋白折疊結(jié)構(gòu)，強烈提示其功能與氧化還原相關(guān)。在部分硒蛋白中，Sec通常位于預(yù)測的催化位點，該位點含有“氧化還原盒”基序。盡管已有這些認識，但大多數(shù)硒蛋白的功能仍未被闡明，其確切底物也尚未確定。此外，硒蛋白是否具有不依賴氧化還原活性的其他功能仍不明確。個體的硒狀態(tài)通過多種生物標志物評估，如總血清硒和循環(huán)血清蛋白。硒缺乏可能導(dǎo)致一種或多種血清蛋白表達不足和功能受損，可能促成疾病發(fā)病。越來越多的臨床證據(jù)表明，硒水平低下與慢性肝病、酒精性肝病以及晚期肝纖維化之間存在關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了硒和硒蛋白在維持肝功能中的潛在作用。代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）已成為全球流行病，其特征是超過5%的肝細胞中脂質(zhì)積累。25～30%的MASLD患者會發(fā)展為肝損傷、炎癥和纖維化，即代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。慢性脂肪變性是驅(qū)動MASH的核心過程，可引發(fā)肝細胞應(yīng)激，進而導(dǎo)致肝臟炎癥與纖維化。降低肝細胞脂質(zhì)含量的治療策略可幫助肝細胞應(yīng)對細胞應(yīng)激，最終改善肝臟炎癥與纖維化。然而，目前MASH的治療手段仍然有限，僅有resmetirom（甲狀腺激素受體β激動劑）和司美格魯肽（GLP?1受體激動劑）兩種藥物獲FDA批準。以往研究表明硒在肝脂代謝中起著關(guān)鍵作用，盡管其確切功能仍難以捉摸。飲食誘導(dǎo)的硒缺乏豬模型中，肝臟脂質(zhì)水平整體降低，推測與脂質(zhì)合成受抑有關(guān)。在硒缺乏條件下，小鼠肝臟脂質(zhì)代謝物發(fā)生顯著改變，但特定脂質(zhì)的變化趨勢并不一致?？傮w而言，飲食誘導(dǎo)硒缺乏動物肝臟的不同代謝組學(xué)研究尚未得出明確結(jié)論。與之相反，在脂肪肝小鼠或大鼠模型中，補充硒或聯(lián)合補鋅均能顯著減少肝臟脂質(zhì)蓄積。盡管在AML12細胞和肝組織中觀察到補硒可抑制脂質(zhì)合成相關(guān)基因表達，但硒在生理和病理狀態(tài)下調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的確切機制仍有待進一步闡明。硒補充通過SELENOH-PPARα軸減緩MASH的進展（摘自Advanced Science）
本研究發(fā)現(xiàn)，與其他慢性肝病相似，MASH患者肝臟中硒水平降低。進一步研究顯示，肝臟硒蛋白翻譯系統(tǒng)明顯受損，導(dǎo)致硒蛋白合成障礙。通過膳食補硒或基因手段恢復(fù)硒蛋白合成的干預(yù)措施，均可顯著減輕肝臟脂質(zhì)蓄積并對MASH發(fā)揮保護作用。通過對肝臟中高表達的13種硒蛋白進行篩選，研究進一步鑒定出SELENOH是調(diào)控肝臟脂肪酸氧化（FAO）的關(guān)鍵分子，其通過與活化的PPARα相互作用參與MASH進程。值得注意的是，SELENOH調(diào)控脂質(zhì)代謝的功能不依賴其氧化還原酶活性。綜上，本研究揭示了硒調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的特異性且此前被忽視的機制，并提示補硒可作為MASH的潛在治療手段。
https://doi.org/10.1002/advs.202519563
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